СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

Горгун Ю.В.

 Хронический панкреатит (ХП) – это хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся необратимыми морфологическими изменениями, обычно приводящими к развитию болевого синдрома и/или постоянному нарушению функции [7].

По данным различных эпидемиологических исследований частота ХП колеблется от 0,04 до 5%, однако истинная распространенность заболевания остается неизвестной, что обусловлено трудностями его диагностики [21]. В настоящее время не существует высокочувствительных и одновременно доступных для клинической практики инструментальных либо лабораторных методов исследования, позволяющих выявлять ХП на ранних стадиях. В результате заболевание не диагностируется у многих пациентов, еще не имеющих выраженных морфологических или функциональных отклонений. С другой стороны, при отсутствии доступных методов верификации диагноза практическими врачами предпринимаются попытки базировать диагноз хронического панкреатита лишь на клинических симптомах, что нередко приводит к гипердиагностике заболевания и неадекватному назначению терапии. В решении проблемы ранней диагностики ХП большое значение имеет идентификация его причин. Выявление ассоциированных с ХП факторов риска позволяет выделить пациентов, у которых вероятность возникновения заболевания наиболее высока. Частота и сроки развития псевдокист, кальцификации ПЖ, выраженной экзо- и эндокринной недостаточности зависят от этиологического фактора. Кроме того, с ХП связана аденокарцинома ПЖ, причем степень этой связи также зависит от различных этиологических вариантов панкреатита [30]. Таким образом, изучение факторов, вызывающих ХП и/или предрасполагающих к нему, позволяет: 1) выделить группу лиц, нуждающихся в тщательном дообследовании в связи с наличием высокой вероятности развития ХП; 2) при установлении диагноза сформировать группу больных, имеющих риск осложненного течения ХП и развития аденокарциномы ПЖ; 3) планировать терапевтические и профилактические мероприятия с учетом этиологического варианта ХП.

 Классификация этиологических факторов хронического панкреатита

Современные представления об этиологии хронического панкреатита обобщены в классификации этиологических факторов риска ХП TIGAR-O (названа по первым буквам основных факторов риска – Toxic-metabolic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, Recurrent and severe acute pancreatitis, Obstructive) (Табл. 1).

 Таблица 1. Этиологические факторы риска, ассоциированные с хроническим панкреатитом: классификационная система TIGAR-O (версия 1.0) [7] 

 Токсико-метаболические факторы

Алкоголь. Злоупотребление алкоголем является ведущим этиологическим фактором ХП, на долю которого приходится 55-80% всех случаев [7,12]. Клинические признаки алкогольного ХП появляются обычно в возрасте 35-45 лет. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Интервал от начала систематического употребления алкоголя до клинической манифестации ХП составляет обычно более 10 лет (11±8 у женщин и 18±11 у мужчин), при этом средняя суточная доза алкоголя достигает, как правило, 100-200 г [8,3,23]. Для развития алкогольного ХП не имеет значения вид алкогольного напитка. Решающим является абсолютное количество этанола, обладающего токсическим действием. Установлено, что существует линейная корреляция между суммарным количеством принятого алкоголя и относительным риском развития ХП [3,23,13]. Имеются данные, что у лиц, употребляющих более 100 г этанола в сутки, риск развития ХП повышен в 11 раз по сравнению с непьющими [13]. Однако определить пороговую дозу, превышение которой чревато развитием ХП, не удалось, что указывает на различную индивидуальную чувствительность к алкоголю и возможную роль других факторов в развитии алкогольного ХП. Это подтверждает и тот факт, что только у 5-10% алкоголиков развивается клинически манифестное поражение поджелудочной железы. В качестве возможных кофакторов, усиливающих токсический эффект этанола, обсуждаются высококалорийная богатая белком диета с очень высоким или очень низким содержанием жира, никотин, дефицит витаминов и микроэлементов (меди, селена) [7,8,13]. Существует также мнение, что сам алкоголь является лишь кофактором, способствующим развитию ХП у восприимчивых лиц, имеющих генетическую предрасположенность [7]. Так, в некоторых исследованиях было показано, что у лиц, страдающих алкогольным ХП, чаще, чем в контроле, встречаются мутации генов CFTR и SPINK1. В качестве возможных «кандидатов» изучались и другие гены, однако на сегодняшний день пока не представляется возможным окончательно определить, что же является генетической основой алкогольного ХП [7,27].

Курение табака. В ряде эпидемиологических исследований было показано, что у курящих повышен риск развития ХП, причем степень риска нарастает с увеличением количества выкуренных сигарет [22,14]. Точный механизм воздействия табака на поджелудочную железу неизвестен, однако существуют данные, что курение приводит к снижени. секреции бикарбонатов поджелудочной железой, а также способствует снижению трипсин-ингибирующей способности сыворотки и уровня a1-антитрипсина. Таким образом, в настоящее время курение табака признано независимым фактором риска развития хронического панкреатита [7].

Гиперкальциемия. Основанием для причисления гиперкальциемии к этиологическим факторам ХП послужили наблюдения, демонстрирующие нередкое развитие заболевания у лиц, страдающих гиперпаратиреодизмом [7,8].

Гиперлипидемия. Гиперлипидемия (в частности, гипертриглицеридемия) является признанным этиологическим фактором острого панкреатита, риск которого повышается при увеличении уровня триглицеридов свыше 1000 мг/дл [5]. Что касается гиперлипидемии как этиологического фактора ХП, имеющиеся в настоящее время данные противоречивы. Обобщая их, можно заключить, что, вероятно, хронический панкреатит может развиваться в случаях тяжелой длительной плохо контролируемой гиперлипидемии, что, однако, случается достаточно редко.

Медикаменты. Данные о взаимосвязи ХП с употреблением медикаментов немногочисленны. Описано развитие ХП и почечной недостаточности у лиц, получающих фенацетин. Однако, поскольку хроническая почечная недостаточность сама по себе является фактором риска развития ХП, роль фенацетина в развитии хронического воспаления поджелудочной железы до конца не ясна [7].

Токсины. Предполагается, что некоторые органические соединения могут быть причиной ХП. Так, ди-n-бутилтин дихлорид (DBTC) в эксперименте вызывает у животных изменения, во многом подобные таковым в поджелудочной железе человека при хроническом панкреатите. Однако клиническая значимость этого фактора риска остается неясной [7].

Хроническая почечная недостаточность. У пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, наблюдается увеличение частоты развития как острого, так и хронического панкреатита. В одном из исследований морфологические изменения поджелудочной железы были обнаружены  у 20,6% пациентов, страдающих почечной недостаточностью против, 4,7% пациентов в контрольной группе. Существуют данные, свидетельствующие о том, что в поражении поджелудочной железы играет роль не только прямое действие уремических токсинов, но также наблюдающиеся при почечной недостаточности изменения в профиле гастроинтестинальных гормонов, а также изменения секреции бикарбонатов и протеинов [7].

 Идиопатический хронический панкреатит

К идиопатическим относят случаи хронического панкреатита, этиологию которых установить не удалось. При этом выделяют две подгруппы идиопатического ХП (ИХП), различающиеся по клиническим признакам и течению, - поздний ИХП и ранний ИХП. Поздний ИХП манифестирует в возрасте 60-70 лет, проявляясь стеатореей и/или диабетом, и имеет обычно безболевое течение. Для раннего ИХП характерны начало в молодом возрасте (до 30 лет), выраженный болевой синдром, а также относительно медленное развитие кальцификации, экзокринной и эндокринной недостаточности [7,8,27].

Вариант ИХП, развивающийся у жителей тропических стран, получил название тропического ХП. В зависимости от характера клинической манифестации различают две его формы. Тропический кальцифицирующий панкреатит характеризуется эпизодами интенсивных абдоминальных болей, возникающими уже в детском возрасте, обширной кальцификацией ткани поджелудочной железы и признаками панкреатической дисфункции, однако проявления сахарного диабета на момент постановки диагноза отсутствуют. При второй форме тропического ХП – фиброкалькулезном панкреатическом диабете – первыми признаками заболевания являются проявления сахарного диабета [7]. Ранее предполагалось, что развитие тропического ХП обусловлено особенностями питания жителей тропических стран. Однако данное предположение не нашло убедительного подтверждения и в настоящее время предпринимаются попытки обнаружить генетическую основу как тропического, так и других вариантов идиопатического ХП [23,22].

Генетические факторы

Мутации гена катионного трипсиногена. Катионный трипсиноген, являясь предшественником трипсина,  играет ключевую роль в гидролизе пищевых белков, а также в активации всех остальных пищеварительных ферментов, синтезируемых в неактивной форме. Преждевременная активация трипсиногена в поджелудочной железе запускает каскад активации других ферментов и приводит к самоперевариванию ткани поджелудочной железы, являющемуся основным патогенетическим механизмом острого панкреатита. Рецидивирующие атаки острого панкреатита со временем приводят к развитию ХП. Существуют два основных физиологических механизма, предотвращающих преждевременную активацию трипсина: инактивация секреторным панкреатическим ингибитором трипсина и аутолиз [27,29].  В основе действия этих механизмов лежит особое строение молекулы трипсина, которая состоит из двух  субъединиц. В месте соединения их друг с другом образуется активный центр, который способен распознавать две аминокислоты в молекуле субстрата – аргинин и лизин. Именно в зоне расположения этих аминокислот и происходит расщепление полипептидной цепи. Панкреатический ингибитор трипсина, синтезируемый поджелудочной железой, блокирует активный центр молекулы и таким образом предотвращает протеолитическое действие трипсина. На противоположной от активного центра стороне молекулы находится аминокислотная цепь, соединяющая между собой две субъединицы. На ней в положении 122 находится аргинин, то есть одна из двух аминокислот, распознающихся активным центром. Благодаря этому становится возможным аутолиз трипсина, то есть расщепление его молекулы самим трипсином и другими трипсиноподобными ферментами. Именно с помощью этого механизма и происходит нейтрализация большей части трипсина [27,29]. 

Катионный трипсиноген кодируется геном катионного трипсиногена (унифицированное название гена – protease, serine, 1; PRSS1), расположенным на длинном плече 7-й хромосомы (27). В настоящее время известно, что мутации этого гена лежат в основе развития наследственного панкреатита – рецидивирующего воспаления поджелудочной железы, проявляющегося у двух или более членов нескольких поколений одной семьи [29,30,19]. Наиболее частой мутацией является мутация в 3-ем экзоне гена PRSS1, заключающаяся в замене гуанина на аденин, результатом чего является замена аргинина (R) на гистидин (H) в молекуле трипсиногена в положении 122 (R122H-мутация). Активный центр трипсина неспособен распознавать гистидин, следствием чего являются резистентность к аутолизу и потеря контроля над активацией ферментов, приводящие к развитию панкреатита. Реже у лиц, страдающих наследственным панкреатитом, обнаруживается N29I-мутация (замена аденина на тимин в экзоне 2), результирующая в замену аспарагина (N) на изолейцин (I) в положении 29. Эта мутация имеет практически такие же клинические последствия, как и R122Н-мутация, однако в первом случае заболевание протекает более легко. Обе описанные мутации характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования и 80% пенетрантностью (клинические признаки панкреатита развиваются у 80% лиц, имеющих мутации). Описаны и другие мутации в гене катионного трипсиногена (A16V, D22G, K23R), однако их клиническая значимость пока до конца не ясна.

Мутации гена кистозного фиброза. Кистозный фиброз (муковисцидоз) – это аутосомно-рецессивное заболевание, являющееся самой частой наследственной патологией поджелудочной железы. Оно обусловлено мутацией в гене кистозного фиброза, кодирующем белок, названный трансмембранным кондукторным регулятором муковисцидоза (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Данный белок образует хлоридные каналы в эпителиальных клетках различных органов, в том числе и в эпителии протоков поджелудочной железы, где он обеспечивает разжижение и ощелачивание панкреатического секрета. Выпадение функции CFTR приводит к сгущению секрета, закупорке протоков и развитию панкреатической недостаточности [16]. У преобладающего большинства пациентов, страдающих муковисцидозом, обнаруживается мутация DF508 – делеция кодона фенилаланина в положении 508. Кроме того, известно еще более 1000 различных мутаций гена CFTR, которые подразделяют на 5 классов. Классическая форма муковисцидоза с панкреатической недостаточностью  ассоциирована с мутациями I, II или III классов, приводящими к снижению функции CFTR до уровня <1%. Мутации IV и V классов являются более «легкими» и сопровождаются не столь яркими фенотипическими проявлениями [25]. Существуют основания полагать, что клинические проявления заболевания зависят от степени сохранности функции CFTR, причем, вероятно, существует специфичный для каждой ткани порог чувствительности к нарушению данной функции [27]. Это объясняет тот факт, что спектр клинической манифестации муковисцидоза гораздо шире, чем это предполагалось ранее. В ряде исследований было показано, что частота мутаций гена CFTR при ХИП составляет 13,4 – 37%, что в 2,7 - 7,4 раза превышает частоту носительства мутаций в общей популяции [7,27,25]. Таким образом, можно предположить, что «легкие» мутации гена CFTR ассоциированы с ХП. 

Мутации гена панкреатического секреторного ингибитора трипсина. Панкреатический секреторный ингибитор трипсина (унифицированное название – serine protease inhibitor, Kazal type 1; SPINK1) – это пептид, обладающий специфической способностью ингибировать трипсин путем блокирования его активного центра. Он секретируется ацинарными клетками поджелудочной железы вместе с трипсиногеном и представляет собой первую линию защиты против преждевременной активации трипсиногена в ацинарных клетках. SPINK1 в состоянии ингибировать около 20% всего количества трипсина [7,6]. Было обнаружено, что частота мутаций гена SPINK1 в популяции пациентов с ИХП составляет 23-25%, значительно превышая распространенность мутаций данного гена в общей популяции (около 2%). Однако, поскольку ХИП встречается значительно реже, чем мутации гена SPINK1, предполагается, что для развития ХП, кроме мутаций SPINK1, необходимо действие и других факторов. Возможно, мутации SPINK1являются своего рода модификаторами, снижающими порог чувствительности к действию других генетических или внешних факторов, вызывающих ХП либо ухудшающих его течение [7,27,6]. 

 Аутоиммунный хронический панкреатит

Аутоиммунный хронический панкреатит (АИХП) – это особая форма воспаления поджелудочной железы, обусловленная наличием антител против панкреатического эпителия. Характерным гистологическим признаком АИХП является выраженная перидуктальная воспалительная инфильтрация, ведущая к обструкции, а иногда – деструкции протоков. Специфичным для АИХП считается обнаружение антител к карбоангидразе I и II, кроме того, могут обнаруживаться различные органонеспецифические антитела (антинуклеарные, анимитохондриальные, антигладкомышечные, антинейтрофильные) [4]. АИХП может быть изолированным либо наблюдаться в ассоциации с синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом, болезнью Крона и язвенным колитом либо другими аутоиммунными заболеваниями [7]. Важной особенностью АИХП является хороший ответ на терапию кортикостероидами [4].

 Рецидивирующий и тяжелый острый панкреатит

В результате проведения экспериментальных [9] и клинико-патологических [11, 1] исследований было установлено наличие взаимосвязи между тяжелым или рецидивирующим  острым панкреатитом и ХП.   У пациентов, перенесших острый алкогольный панкреатит, не всегда наблюдалось восстановление структуры и функции поджелудочной железы и развивались признаки ХП. Для объяснения такого варианта развития ХП была предложена теория последовательности некроз-фиброз [11,8]. Наблюдение за пациентами, страдающими наследственным панкреатитом, который на начальных этапах проявляется повторяющимися острыми приступами, подтвердило возможность перехода острого рецидивирующего панкреатита в ХП [29,30]. Однако стало ясно, что развитию ХП не всегда предшествуют некротические изменения. В результате появилась новая гипотеза патогенеза ХП, предполагающая, что результатом повторяющихся эпизодов острого повреждения ацинарной ткани является стимуляция панкреатических звездчатых клеток, продуцирующих коллаген и управляющих развитием фиброза [29]. По имеющимся в настоящее время данным ХП является исходом острого панкреатита в 10-25% случаев [17], причем возможность хронизации панкреатита билиарной этиологии подвергается сомнению.

 Обструктивный хронический панкреатит

Обструктивный хронический панкреатит – это особая форма ХП, характеризующаяся расширением панкреатического  протока дистальнее места обструкции, атрофией ацинарных клеток и диффузным фиброзом, замещающим панкреатическую паренхиму. Особенностью обструктивного ХП является полная или частичная обратимость гистологических и функциональных изменений при достаточно раннем устранении обструкции [7,21]. Причинами обструктивного панкреатита могут быть pancreas divisum, посттравматические рубцы панкреатического протока, преампулярные кисты дуоденальной стенки, расстройства сфинктера Одди [15].

Pancreas divisum представляет собой аномалию развития ПЖ, обусловленную нарушением слияния дорсального и вентрального панкреатических зачатков. Результатом этого является раздельное дренирование двух частей ПЖ: вентральная часть головки дренируется коротким вирсунговым протоком, открывающимся на большом дуоденальном соске, а секрет от дорсальной части головки, а также тела и хвоста оттекает через через санториниев проток и малый дуоденальный сосок. Pancreas divisum встречается у 5-10% населения и в большинстве случаев не проявляется клинически [28]. В то же время имеется немало наблюдений, демонстрирующих ассоциацию между этой аномалий и острым рецидивирующим либо хроническим панкреатитом. Предполагается, что в ряде случаев при выраженной стимуляции секреции ПЖ небольшие размеры малого дуоденального соска не позволяют обеспечить адекватный отток секрета от большей части ПЖ, то есть возникает относительный стеноз, сопровождающийся повышением давления в панкреатическом протоке, что, вероятно, и лежит в основе развития панкреатита [26]. Возможность такого патогенетического механизма подтверждается улучшением состояния пациентов после проведения эндоскопической папиллосфинктеротомии малого дуоденального соска [28].

Дисфункция сфинктера Одди (ДСО) – это доброкачественная некалькулезная обструкция тока желчи или панкреатического секрета на уровне сфинктера Одди [20]. Пациентов с ДСО можно разделить на две группы – 1) со стенозом сфинктера, 2) с нарушением двигательной активности сфинктера. В обоих случаях результатом является внутрипротоковая гипертензия, обуславливающая появление таких симптомов как абдоминальная боль, расширение общего желчного протока, гиперферментемия, а также клинических признаков панкреатита. Имеются основания полагать, что ДСО является одной из основных причин идиопатического острого редицивирующего панкреатита [26]. Предполагается, что хронический панкреатит у ряда пациентов также может быть связан с наличием ДСО. Ассоциация между ХП и ДСО была подтверждена в исследовании Tarnasky PR et all., продемонстрировавшем, что морфологические признаки ХП у лиц, имеющих ДСО, наблюдаются в 4 раза чаще, чем у пациентов без ДСО. ДСО была обнаружена у 87% пациентов, страдающих ХП [24]. Однако остается неясным, является ли ДСО причиной ХП либо развивается вторично [7].

 Панкреатит и холелитиаз

Учитывая широкую распространенность в отечественной литературе термина «билиарный хронический панкреатит» необходимо отметить, что в зарубежной литературе такое понятие практически не встречается. Определение «билиарный» используется для характеристики острого или острого рецидивирующего панкреатита, обусловленного миграцией конкрементов по желчевыводящим путям (ЖВП). В современных публикациях холелитиаз (желчнокаменная болезнь) не упоминается среди возможных причин ХП [7,21,8,3,23]. Некоторыми авторами [8] подчеркивается, что заболевания желчевыводящих путей сегодня уже не рассматриваются в качестве первичного этиологического фактора ХП. Холелитиаз ассоциирован с ХП примерно в 10% случаев, однако это не является доказательством его этиологической роли, поскольку при ХП ЖВП могут вовлекаться в процесс вторично либо вообще возможно простое сосуществование холелитиаза и ХП. В ряде публикаций указывается, что билиарный острый панкреатит, в отличие от алкогольного, практически никогда не прогрессирует в хронический [7,23, 2 c. 292]. Тем не менее, результаты некоторых исследований демонстрируют, что структурные [18,10] и функциональные [10] отклонения со стороны ПЖ у лиц, страдающих холелитиазом, встречаются чаще, чем в контроле. Таким образом, не исключено, что у больных с холелитиазом развиваются изменения в поджелудочной железе, однако их клиническая значимость пока остается неясной.

 Заключение

1. В настоящее время представляется возможным установить этиологию ХП в большинстве случаев (70-90%).

2. Совершенствование диагностических методик позволяет идентифицировать новые этиологические факторы и уменьшить удельный вес ХП, рассматриваемого как идиопатический.

3. Известные на сегодняшний день факторы риска, ассоциированные с ХП, должны учитываться при определении диагностической, лечебной и профилактической тактики.

 Литература:

1.     Ammann R.W., Heitz P.U., Kloppel G. Course of alcoholic chronic pancreatitis: a prospective clinicomorphological long-term study // Gastroenterology. – 1996. –Vol. 111. – P. 224-231.

2.     Beger H.G., Buechler M., Malfertheiner P. Standarts in Pancreatic Surgery. –Springer-Verlag Berlin Heidelberg. – 1993. – P. 759.

3.     Bornman P.C., Beckingham I.J. Chronic pancreatitis // BMJ. – 2001. – Vol. 322. – P. 660-663.

4.     Cavallini G., Frulloni L. Autoimmunity and Chronic Pancreatitis: A Concealed Relationship // JOP. J Pancreas (Online). – 2001. –Vol.2. – P.61-68.

5.     Chebli J.M., de Souza A.F. et al. Hyperlipemic pancreatitis: clinical course // Arq. Gastroenterol. – 1999. – Vol.36. – P. 4-9.

6.     Drenth J.P.H., te Morsche R., Jansen J.B.M.J. Mutations in serine protease inhibitor Kazal type 1 are strongly associated with chronic pancreatitis // Gut. – 2002. – Vol.50. – P.687-692.

7.     Etemad B., Whitcomb D.C. Chronic Pancreatitis: Diagnosis, Classification, and New Genetic Developments // Gastroenterology. – 2001. – Vol.120. – P. 682-707.

8.     Foitzik Th., Buhr H.J. Neue Aspekte in der Pathophysiologie der chronischen Pankreatitis // Chirurg. – 1997. – Bd 68. – S. 855-864.

9.     Freiburghaus A.U., Redha F., Amman R.W. Does acute pancreatitis progress to chronic pancreatitis? A microvascular pancreatitis model in the rat // Pancreas. – 1995. – Vol. 11. – P. 374-381.

10.  Hardt P.D., Bretz L., Krauss A. et al. Pathological pancreatic exocrine function and duct morphology in patients with cholelithiasis // Dig. Dis. Sci. – 2001. – Vol. 46. – P. 536-539.

11.  Kloppel G., Maillet B. Pseudocysts in chronic pancreatitis: a morphological analysis of 57 resection specimens and 9 autopsy pancreata // Pancreas. – 1991. – Vol. 6. –P. 266-274.

12.  Lankisch P.G., Assmus C., Maisonneuve P., Lowenfels A.B. Epidemiology of pancreatic diseases in Luneburg County. A study in a defined german population // Pancreatology. -  2002. – Vol.2(5). – P. 469-477.

13.  Lin Y., Tamakoshi A., Hayakawa T., Ogawa M., Ohno Y. Associations of alcohol drinking and nutrient intake with chronic pancreatitis: findings from a case-control study in Japan // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 2622-2627.

14.  Lin Y., Tamakoshi A., Hayakawa T., Ogawa M., Ohno Y. Cigarette amoking as a risk factor for chronic pancreatitis: a case-control study in Japan // Pancreas. -  2000. – Vol. 21. – P. 109-114.

15.  Lowes J.R., Rode J., Lees W.R., Russell R.C., Cotton P.B. Obstructive pancreatitis: unusual causes of chronic pancreatitis // Br. J. Surg. – 1988. – Vol. 75. –P.1129-1133.

16.  Malats N., Casals T., Porta M. et al.  for the PANKRAS II Study Group  Cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) F508 mutation and 5T allele in patients with chronic pancreatitis and exocrine pancreatic cancer // Gut. – 2001. – Vol.48. – P. 70-74.

17.  Mayerle J., Lerch M.M. Course of illness in acute pancreatitis // Kongressbd. Dtsch. Ges. Chir. Kongr. – 2001. –Bd.118. – S.296-300.

18.  Misra S.P., Gulati P., Choudhary V., Anand B.S. Pancreatic duct abnormalities in gall stone disease: an endoscopic retrograde cholangiopancreatographic study // Gut. – 1990. – Vol. 31. – P. 1073-1075.

19.  Nishimori I., Kamakura M., Fujikawa-Adachi K. et al. Mutations in exons 2 and 3 of the cationic trypsinogen gene in Japanese families with hereditary pancreatitis // Gut. – 1999. –Vol. 44. – P.259-263.

20.  Sherman S., Lehman G.A. Sphincter of Oddi Dysfunction: Diagnosis and Treatment // JOP. J. Pancreas (Online). – 2001. –Vol.2. –P.382-400.

21.  Steer M.L., Waxman I., Freedman S. Chronic pancreatitis // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol.332. – P. 1482-1490.

22.  Talamini G., Bassi C. et al. Alcohol and smoking as risk factors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer // Dig. Dis. Sci. – 1999. – Vol. 44. – P. 1301-1311.

23.  Tandon R.K., Sato N., Gard P.K. Chronic pancreatitis: Asia-Pacific consensus report // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2002. – Vol. 17. – P. 508-518.

24.  Tarnasky P.R., Hoffman B., Aabakken L. et al. Sphincter of Oddi dysfunction is associated with chronic pancreatitis // Am. J. Gastroenterol.. – 1997. – Vol. 92. – P. 1125-1129.

25.  Taylor C.J. Chronic pancreatitis and mutations of the cystic fibrosis gene // Gut. –1999. – Vol. 44. – P.8–9.

26.  Testoni P.A. Aetiologies of Recurrent Acute Pancreatitis: Acute or Chronic Relapsing Disease? // JOP. J. Pancreas (Online). – 2001. –Vol. 2. – P.357-367.

27.  Truninger K., Ammann R.W., Blum H.E., Witt H. Genetic aspects of chronic pancreatitis: insights into aetiopathogenesis and clinical implications //SWISS MED WKLY. – 2001. – Vol. 131. – P. 565-574.

28.  Varshney S, Johnson CD Pancreas divisum // Int. J. Pancreatol. – 1999. –Vol. 25. – P. 135-141.

29.  Whitcomb D.C. Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis // Gut. – 1999. – Vol. 45. –P. 317-322.

30.  Whitcomb D.C., Gorry M.C., Preston R.A. et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene // Nat. Genet. – 1996. – Vol.14. – P. 141-145.

Лидер образовательных программ в области гастроэнтерологии и нутрициологии в Республике Беларусь

Отправить сообщение belgastr@mail.ru с вопросами и замечаниями об этом веб-узле.
© 2002 Кафедра гастроэнтерологии и нутрициологии
Дата изменения: 04.07.2004